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疫苗:过去、现在和未来
摘要:
  从英国的爱德华•琴纳用接种牛痘的办法成功地预防天花至今,人类使用疫苗预防传染病的历史已有200年之久。琴纳于1796年进行第一个预防天花人体实验,临床研究证明预先接种牛痘可以预防天花,自此以后人类开创了利用疫苗预防传染性疾病的新纪元。琴纳及其牛痘接种术的发明和传播,开辟了一个新的领域——免疫学。巴斯德早期利用灭活和减毒这两种疫苗制备技术现在仍是疫苗制备的两种主要技术:将病原微生物培养后灭活而制成的疫苗叫做灭活疫苗;将病原微生物用人工的方法降低其毒力,使之失去致病性保留免疫原性制成的疫苗称为减毒活疫苗。如今通过操作DNA、RNA、蛋白和多糖,利用基因工程和免疫学技术进行直接的减毒突变,在活的载体中表达抗原蛋白,纯化或者合成微生物抗原用来制备疫苗。现在预防感染性疾病和非感染性疾病都是疫苗学研究的领域。

  关键词:疫苗、免疫
  1. 疫苗的过去
  古代利用疫苗预防传染病的理论可能来源于“以毒攻毒”理念。我国是最早采用人工免疫的方法预防天花的国家,公元10世纪,唐宋时代已经有接种人痘的记载,当时有痘衣法、浆痘法、旱苗法、水苗法4种方法。1661年,随着因为得过天花而继承皇位的康熙执政,人痘接种开始从民间走进皇宫,种痘术在全国也得以提倡和推广。随后中国人痘接种术被传到俄国、法国、土耳其、英国和印度。尽管人痘预防天花已取得成功,但接种过量可能使被接种者得天花。
  人痘接种保护了许许多多人的生命,功不可没。1777年,乔治•华盛顿命令美国军队全体官兵接种了人痘,但遗憾的是,被接种的人,仍然有2%的死亡率。特别是对于儿童,危险性就更大。英国在1796年的一次人痘接种中,17名儿童感染天花后,不幸死去了8人。 1796年,英国琴纳发现挤奶女工感染牛痘大约经过3至4周就可以痊愈,再也不会得天花。于是,他把牛痘的痘浆取出来给健康人接种,结果发现牛的天花病毒不会引起人得天花,但却可以使人产生对天花的免疫力。他第一次为8岁的男孩菲利普种牛痘,然后再给他接种人的天花的痘浆,结果他没有得天花。由此更加安全有效的牛痘接种法出现,它不久导致20世纪人类消灭天花,而且也使人类相信通过适当的方法可以预防传染病。
  法国科学家巴斯德在研究鸡霍乱时发现,将引起鸡霍乱的弧菌培养几代后,毒力降低很多,给鸡接种后,可使鸡产生对霍乱的免疫力,从而发明了第一个细菌减毒疫苗──鸡霍乱疫苗。从这个观察中巴士德认为将病原体暴露于非正常(高温、氧和化学物质等)环境中可以使病原体减毒,随后巴士德通过研究炭疽疫苗和狂犬病疫苗证实了他的假设。
  1885年,西班牙的佛瑞(J.Ferran)将霍乱菌肉汁培养物注射到人体,成为人体注射疫苗的开始。1896年,德国的考来(Kolle)将霍乱弧菌加热杀死后制成菌苗,并在1902年日本霍乱大流行时使用,获得成功。
  1902年,法国科学家诺卡德(Nocard)从患结核病的牛乳房分离到牛型结核菌,卡拉米特(Calmeitte)和介瑞(Guerin)将其接种在5%甘油胆汁马铃薯培养基上进行培养传代,经过230代,历时13年,终于制备出用于结核病预防的减毒活疫苗—卡介苗(BCG)。
  1933年,古德帕斯特(Goodpasture)发明了鸡胚病毒培养方法,为病毒疫苗的发展奠定了基础。1935年马克斯•蒂勒博士(Max Theiler)用鸡胚继代培养减毒制备出安全有效的黄热病疫苗。1949年,尹德斯(Enders)从人细胞系中分离出脊髓灰质炎II型毒株。1953年,美国科学家萨克(Salk)研制的三价甲醛脊髓灰质炎灭活疫苗问世,1955年批准生产。1952年,美国科学家萨宾(Sabin)开始研制减毒活疫苗,于1957年研制成功三价脊髓灰质炎减毒活疫苗,并获准生产。  1954年,尹德斯又分离了麻疹病毒。1963年,麻疹疫苗获准生产。在此之后,各种病毒的灭活和减毒疫苗相继问世。
  2. 疫苗的现在
  2.1减毒活疫苗
  在20世纪中期,科学家利用细胞培养技术来大量增殖病毒,同时人们意识到病毒在细胞上通过连续传代也可以减毒,通过在低温下连续传代、分离单克隆,可以使人们且有意识选择突变,因此在1950-1980年间脊髓灰质炎、麻疹、风疹、腮腺炎和水痘等减毒活疫苗先后上市(表1)。

开发策略 名称 用途 上市时间 利用动物相关病毒 天花疫苗 预防天花 1798 化学减毒 狂犬病疫苗 预防狂犬病 1885 炭疽疫苗 预防炭疽 1881 体外传代减毒 卡介苗 预防结核病 1927 黄热病疫苗 预防黄热病 1935

细胞培养传代

鼠疫疫苗 1908   口服脊髓灰质炎疫苗 1962     1963   腺病毒疫苗 1971   乙脑减毒活疫苗 预防乙型脑炎 1989   水痘疫苗 1995   轮状病毒疫苗 2005

低温细胞培养传代

风疹疫苗 1969   减毒流感疫苗 2003

营养缺陷

Ty21a伤寒疫苗 1983 重配 灭活流感疫苗株 1970   活流感疫苗 2003   牛源人用轮状病毒疫苗 2005

麻疹疫苗 表1 已上市的减毒活疫苗

  基因重配(Gene Reassortment)已运用到病毒性疫苗开发中,将流行的野毒株编码保护性抗原的RNA片断和减毒株RNA片断混合重配,成功开发出流感疫苗和轮状病毒疫苗。活的和灭活流感疫苗均依靠重配:活疫苗含有复制重配,然而灭活疫苗是利用活重配株作为种子。三种轮状病毒疫苗中的两种是靠重配开发的:将对人不致病的牛轮状病毒的VP7基因用人轮状病毒的VP7基因取代重配出轮状病毒疫苗株。
  2.2灭活疫苗

  灭活病原体来开发疫苗起源于19世纪,最早上市的灭活疫苗是伤寒疫苗和霍乱疫苗,最近灭活的脊髓灰质炎疫苗和灭活甲肝疫苗也已上市。

表2 灭活疫苗

开发策略 名称 上市时间 灭活整个病原体 伤寒疫苗 1896 霍乱疫苗 1896 鼠疫疫苗 1897 全细胞百日咳疫苗 1926 流感疫苗 1938 灭活的脊髓灰质炎疫苗 1955 灭活甲肝疫苗 1995 提取亚单位组分 灭活乙脑疫苗 1944 流感疫苗 1970 炭疽疫苗 1960